Tì Nữ xoay quanh câu chuyện về Thẩm Ngọc Thanh, con thứ của phủ Quốc công, người chịu nhiều bắt nạt và tổn thương. Mẹ ruột của nàng, Tần tiểu nương, bị hại một cách oan uổng. Với mong muốn báo thù, Thẩm Ngọc Thanh quyết định hóa thân thành Tịch Nhan, một kỹ nữ tại Mị Hương Lâu, với mục đích tiếp cận nhiếp chính vương Bùi Tịch.
Tịch Nhan, với vẻ đẹp và trí thông minh của mình, dần dần chiếm được lòng tin và sự yêu chiều của Bùi Tịch. Nàng âm thầm xây dựng kế hoạch, vạch trần những âm mưu đen tối của thái hậu và phủ Quốc công. Đồng thời, nàng cũng bảo vệ Bùi Chiêu, con trai của mình. Qua nhiều thử thách và hiểm nguy, Tịch Nhan và Bùi Tịch hình thành một liên minh mạnh mẽ để chống lại thế lực thù địch.
Trong hành trình đầy gian nan này, Bùi Tịch không ngần ngại hy sinh bản thân để bảo vệ Tịch Nhan và con trai. Nàng giả vờ hi sinh, cho phép mình bị “bắt” để làm mồi nhử, thâm nhập vào bên trong thế lực đối phương. Tịch Nhan, với nỗi đau và sự quyết tâm, đưa con trai đi mai danh ẩn tích, bắt đầu một cuộc sống mới. Cuối cùng, Bùi Tịch “chết” nhưng thực ra đã trốn thoát thành công. Nàng tìm được mẹ con Tịch Nhan và cả ba cùng sum họp, tận hưởng một cuộc sống yên bình và hạnh phúc.